Hyakkimaru yang merupakan korban pesugihan Bapaknya, menggunakan prostetik sebagai pengganti anggota tubuh yang ditumbalkan oleh Bapaknya kepada 12 iblis. Ketika dia bertemu Dororo, keduanya berpetualang untuk merebut kembali bagian tubuh Hyakkimaru dan bertahan hidup di dunia yang dipenuhi iblis.